ได้มีการประมาณว่า ประชากรโลกอย่างน้อย 5-15% ติดเชื้อไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาล ถึงแม้ว่าผู้ป่วยส่วนมากจะมีอาการไม่รุนแรงมากนัก แต่โรคระบาดดังกล่าวก็ยังก่อให้เกิดการเจ็บป่วยอย่างรุนแรงในประชากร 3-5 ล้านคน และมีผู้เสียชีวิตถึง 250,000-500,000 รายทั่วโลกทุกปี[31] โดยเฉลี่ยแล้ว ทุกปีจะมีผู้เสียชีวิตในสหรัฐอเมริการาว 41,400 ราย ตามข้อมูลซึ่งเก็บรวบรวมระหว่าง พ.ศ. 2522-2544[32] ในประเทศอุตสาหกรรม ส่วนใหญ่อาการเจ็บป่วยอย่างรุนแรงและการเสียชีวิตเกิดขึ้นกับเด็กทารก ผู้สูงอายุ และผู้ป่วยอาการเรื้อรัง[31] ซึ่งเป็นกลุ่มเสี่ยงสูง ถึงแม้ว่าการระบาดของไข้หวัดใหญ่ในสุกร (เช่นเดียวกับการระบาดของไข้หวัดใหญ่สเปน เมื่อปี พ.ศ. 2461) มีความแตกต่างกันบ้าง เนื่องจากไข้หวัดใหญ่ในสุกรมักจะติดต่อกับคนในวัยหนุ่มสาวและมีสุขภาพดี[33]

นอกเหนือจากโรคระบาดประจำปีเหล่านี้ ไวรัสไข้หวัดใหญ่ชนิดเอยังก่อให้เกิดโรคระบาดทั่วโลกสามครั้งในช่วงคริสต์ศตวรรษที่ 20: ไข้หวัดใหญ่สเปน ในปี พ.ศ. 2461 ไข้หวัดใหญ่เอเชีย ในปี พ.ศ. 2500 และไข้หวัดใหญ่ฮ่องกง ในปี พ.ศ. 2511-2512 สายพันธุ์ไวรัสเหล่านี้ยังได้ผ่านการเปลี่ยนแปลงด้านพันธุกรรมครั้งใหญ่ ซึ่งประชากรโลกยังไม่มีภูมิคุ้มกันที่จำเป็น[34] การศึกษาพันธุกรรมเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้เปิดเผยว่า ส่วนพันธุกรรมกว่าสามในสี่หรือหกในแปดของสายพันธุ์ไข้หวัดใหญ่ระบาดทั่ว พ.ศ. 2552 เกิดขึ้นมาจากไข้หวัดใหญ่ในสุกรอเมริกาเหนือ ซึ่งได้เริ่มแพร่ระบาดตั้งแต่ปี พ.ศ. 2541 เมื่อสายพันธุ์ใหม่ถูกระบุชนิดเป็นครั้งแรกในโรงงานฟาร์มในรัฐนอร์ทแคโรไลนา และยังเป็นไวรัสไข้หวัดใหญ่พันทางซึ่งรวมไวรัสกว่าสามสายพันธุ์[35]

การแพร่ระบาดของไข้หวัดใหญ่สเปนเริ่มต้นจากระลอกแรกซึ่งมักจะไม่แสดงอาการรุนแรงมากนักในฤดูใบไม้ผลิ ก่อนที่ในระลอกต่อมาจะเป็นอันตรายถึงชีวิตในฤดูใบไม้ร่วง และทำให้มีผู้เสียชีวิตนับแสนคนในสหรัฐอเมริกา[36] ผู้เสียชีวิตเกือบทั้งหมดจากการแพร่ระบาดของไข้หวัดใหญ่สเปนเป็นผลมาจากแบคทีเรียโรคปอดอักเสบ ไวรัสไข้หวัดใหญ่ได้ทำลายเยื่อบุกรองของถุงหลอดลมและปอดของเหยื่อ ทำให้แบคทีเรียโดยทั่วไปจากจมูกและลำคอแพร่เชื้อใส่ปอดของผู้ป่วย โรคระบาดทั่วในภายหลังมีอันตรายถึงตายน้อยลงเนื่องจากการพัฒนายาปฏิชีวนะซึ่งสามารถรับมือกับโรคปอดบวมได้[37]

ไวรัสไข้หวัดใหญ่ยังได้ก่อให้เกิดภัยโรคระบาดทั่วหลายครั้งในศตวรรษที่ผ่านมา รวมทั้งโรคระบาดทั่วแบบไม่แท้ในปี พ.ศ. 2490 (ถึงแม้ว่าจะมีผลกระทบไม่มากนัก เนื่องจากแม้จะติดต่อกันไปทั่วโลก แต่ก็มีผู้เสียชีวิตเป็นจำนวนน้อย) [50] การแพร่ระบาดของไข้หวัดใหญ่ในสุกร และไข้หวัดใหญ่รัสเซีย ในปี พ.ศ. 2520 ล้วนเกิดขึ้นจากไวรัสเอช 1 เอ็น 1 ทั่วโลกได้เพิ่มระดับการเฝ้าระวังนับตั้งแต่การแพร่ระบาดของโรคซาร์สในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ (เกิดจากโคโรนาไวรัส ซาร์ส) [51] ระดับของการเตรียมพร้อมได้เพิ่มขึ้นอีกและรับมือกับการแพร่ระบาดของ "ไข้หวัดนก" หรือไข้หวัดใหญ่ ชนิดเอ เอช 5 เอ็น 1 เนื่องจากเป็นสายพันธุ์ที่มีอัตราการเสียชีวิตสูง แต่สายพันธุ์ดังกล่าวมีอัตราการติดต่อจากคนสู่คนหรืออัตราการแพร่ระบาดในระดับโลกต่ำ[52]

ผู้ซึ่งติดเชื้อไข้หวัดใหญ่ก่อนหน้าปี พ.ศ. 2500 ดูเหมือนว่าจะมีภูมิคุ้มกันบางอย่างต่อไข้หวัดใหญ่ในสุกรได้ ดร. เดเนียล เจอร์นิแกนแห่ง CDC กล่าวว่า: "ผลการทดสอบบนเซรุ่มเลือดจากผู้สูงอายุแสดงว่าพวกเขามีแอนตีบอดีที่สามารถโจมตีไวรัสชนิดใหม่ได้ [...] แต่ไม่ได้หมายความว่าผู้ที่มีอายุมากกว่า 55 ปีทุกคนจะมีภูมิคุ้มกันต่อโรคโดยสมบูรณ์ นับตั้งแต่ผู้สูงอายุชาวอเมริกันและเม็กซิกันได้เสียชีวิตจากไข้หวัดใหญ่ชนิดใหม่นี้"[53]